Nature:CRISPR編輯技術存在致癌風險,全球首例基因編輯嬰兒的未來誰來負責?

轉化醫學網2018-12-03 09:24:29

點擊上方“轉化醫學網”訂閱我們!

乾貨 | 靠譜 | 實用 


作者:Michael、Heidi


昨天,你應該被基因編輯嬰兒的新聞刷屏了吧,(轉基因人類問世!是人類新時代還是潘多拉魔盒已經打開?)小編也是,微信群裡大家議論紛紛。從投票來看,大部分票數都投向了反對。


反對聲音集中在了技術存在的未知風險和倫理爭議上。各國科學家紛紛譴責其違背了醫學倫理,現衛計委等多方已經介入整個實驗的調查當中。


今天,倫理的事先不談,小編想和大家聊聊關於CRISPR-Cas9技術,這位“新晉網紅”的那些事。



通過找到突變位點,通過CRISPR-Cas9基因編輯技術,將致病基因切除根治疾病是科學家的初衷。


初衷是好的,但是和很多新技術一樣,它也是一把雙刃劍,存在諸多的隱患。小編認為在這些隱患還沒有得到根本性的解決之前,貿然進行人體臨床實驗是對項目參與者的不負責任



從技術層面上來看,CRISPR-Cas9基因編輯技術脫靶效應就一直存在著爭議,也就是說在編輯目的基因時可能會對其它不期望編輯的位點也進行編輯。


《Nature biotechnology》上的研究報告稱,利用CRISPR編輯老鼠胚胎幹細胞、造血幹細胞和人類分化的細胞系時靶標位點也存在明顯的突變,包括大片段的刪除以及複雜的基因組重組,而這些突變可能致病


《Nature》也在前不久前發佈過的兩篇報道,聲稱CRISPR編輯技術存在致癌風險。



這兩篇文章中均有提到的明星分子—P53。腫瘤蛋白p53,簡稱為p53,其在各種哺乳動物體內具有高度保守性且存在眾多同源分子,如TP53(人)和Trp53(小鼠)。 


這些同源分子在多細胞生物體內至關重要,其中它最為關鍵的作用是抑制腫瘤的產生,是腫瘤抑癌基因中最為出名的一個。因此,p53被稱為“基因組的守護者”,它通過阻止基因組發生突變,維持基因穩定而阻止腫瘤的發生。




來自Karolinska研究所Jenna Persson及其研究團隊發現CRISPR-Cas9基因編輯引發由p53介導的DNA損傷反應和人視網膜色素上皮細胞中出現的細胞週期停滯,導致由功能性p53參與的基因校正出現異常


研究人員在對p53基因敲除的細胞與野生型p53基因細胞均進行CRISPR基因編輯後進行了詳細的分析,他們發現抑制DNA損傷信號可以提高CRISPR基因編輯的編輯效率,但抑制p53且導致細胞更容易出現染色體重排和其他致瘤突變。


因此研究者得出結論,正常細胞中瞬時抑制p53的功能對CRISPR編輯細胞由正面和負面雙重作用。一方面,抑制p53可導致存有致瘤基因的細胞發生逃逸現象。另一方面,抑制p53會CRISPR提高編輯效率並降低p53缺導致的選擇優勢。





CRISPR / Cas9已經徹底改變了人類設計基因組和在人體細胞中進行全基因組篩選的能力。儘管一些細胞類型適合進行基於基因組的相關工程,但人類多能幹細胞(hPSC)的基因組很難被設計改造,這是由於hPSC相對於腫瘤細胞系或小鼠胚胎幹細胞其基因編輯效率較低。


來自諾華研究所Zinger Yang教授及其研究團隊使用具有Cas9-核糖核蛋白(RNP)瞬時遞送的hPSC系,實現了大於80%的平均插入或缺失(indel)效率。這一結果的產生揭示了Cas9誘導的雙鏈斷裂(DSBs)存在十分巨大的細胞毒性且殺死了大多數hPSC細胞


在先前的研究中,研究者發現p53基因的突變對產生雙重作用,在提高基因編輯效率的同時,且導致致瘤細胞逃逸使“錯配”細胞的致癌率大大增加。雖然P53的突變率在其他臨床相關的細胞類型中仍有待明確,但在hPSCs中p53 存在明顯的突變,這是在hPSCs中應用基因編輯一個巨大障礙。這也提示研究者在設計編輯細胞之前,必須充分評估風險和益處,確定工程細胞中P53的自發突變率以及與瞬時抑制P53帶來的突變負荷。



雖然現在全基因組分析技術日益完善,但這並不意味著可以利用這一技術知曉人體所有遺傳信息的變化情況。所以,在進行人體,甚至胚胎實驗時,科學家們應全面評估研究風險。

參考文獻

1.Tripti Kulkarni,Zinger Yang ,Gregory McAllister. p53 inhibits CRISPR–Cas9 engineering in human pluripotent stem cells

2.Jenna Persson , Bernhard Schmierer. CRISPR–Cas9 genome editing induces a p53-

mediated DNA damage response

3.科學大院:登上Science專刊的CRISPR技術究竟是啥?


https://weiwenku.net/d/109690499