腫瘤疫苗:癌症治療的又一熱門方向

轉化醫學網2018-12-03 09:26:00

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作者:moon

導  讀


談到疫苗,我們並不陌生,從出生開始,每個人都會接種一系列的疫苗,“出生乙肝卡介苗,2月脊灰炎症好,345月百白破,8月麻疹歲乙腦”,這個耳熟能詳的順口溜,便是我們出生一歲內要接種的疫苗。這些曾經恐怖、死亡率高的疾病,因為各種疫苗的出現而變得不再肆虐。


設想,如果有一種疫苗,可以讓人對“腫瘤”產生抵抗力,那可以挽救多少人的生命?今天,夢想的種子似乎要生根發芽......


據《Nature》旗下刊物《Scientific Reports》報道,最近一項關於“腫瘤疫苗”的研究描述了一種通過製備含有移碼肽(FSP)的陣列來篩選由移碼突變引起的腫瘤特異性肽的方法。


約翰斯頓和他的同事使用肽陣列篩查來自犬的血液樣本中的腫瘤相關肽,檢查對9種不同形式的癌症的反應。然後在小鼠模型中評估陣列中顯示出最大免疫應答的抗原對兩種形式的癌症的保護作用。


該研究的結果表明腫瘤相關肽突變不僅與免疫抗體結合,而且可以有效地提供癌症保護(至少在該疾病的動物模型中)。產生強免疫應答的肽可以摻入疫苗中,或者與其他形式的免疫療法聯合使用以治療現有的癌症。


實驗研究:犬類移碼肽陣列平臺


在本研究中,科學家們選擇了來自377個預測的移碼抗原的830個肽並將其固定在陣列載玻片上。在犬類移碼肽陣列上篩選了來自26個犬種的116份血清樣品,代表9種類型的犬類腫瘤。來自健康犬類的52個年齡匹配的血液樣品用作對照。


這種肽陣列的原理類似於傳統的ELISA,但具有更高的靈敏度。我們在這個陣列上篩選了犬類癌症血清樣本和非癌症樣本。



每個紅點代表相應移碼肽的一個陽性樣品,可見癌血清樣本的陽性率高於正常樣本。

 

基因表達與移碼肽的丰度相關,並進一步與癌症患者對這些移碼肽的免疫應答相關。由於不同的癌症類型具有不同的基因表達譜。


可以假設移碼肽的抗體反應性譜在不同的癌症中是不同的。科學家們發現3-4種癌症類型的常見反應性是常見的,這表明如果我們已經包含足夠的移碼肽來覆蓋不同的癌症類型,那麼廣泛有效的癌症疫苗將是可行的



隨後,科學家們測試了小鼠腫瘤模型中常見的反應性移碼肽和非反應性移碼肽的保護作用。

 

使用小鼠黑素瘤模型(B16F10細胞系)和乳腺癌模型(4T1細胞系)測試證明了反應性移碼肽的腫瘤保護作用,非反應性FSP沒有。非反應性移碼肽組與對照組之間的腫瘤體積差異不顯著。


r-COMP肽在質粒中編碼,作為遺傳免疫的內部陽性對照。針對r-COMP的抗體應答與非反應性移碼肽組或反應性移碼肽組中的腫瘤體積無關,表明抗r-COMP免疫應答對於腫瘤保護不是必需的。


然而,針對反應性FSP的抗體反應與腫瘤體積顯著正相關(對於反應性移碼肽,p = 0.0024,),而針對非反應性移碼肽的抗體反應與腫瘤體積無關(p = 0.18,)。該數據支持腫瘤保護與所選反應性移碼肽應答正相關,而與非反應性移碼肽的抗體無關。並且針對反應性移碼肽的抗體應答具有腫瘤殺傷活性。


將移碼肽疫苗組中的10只小鼠分成兩組:小腫瘤組(n = 4,腫瘤大小<400mm 3)和大腫瘤組(n = 6,腫瘤大小) > 400 mm3)。在這種情況下,小腫瘤組比大腫瘤組顯著更多的IFN-γ釋放點,這表明T細胞免疫應答與腫瘤保護有關。


隨著對腫瘤的更深入研究,有可能發現在一種腫瘤或甚至所有腫瘤中發生反應的移碼肽。這些肽可以構成針對腫瘤類型的預防性治療的疫苗。


我們在此描述的基於陣列的抗體篩選將使這種篩選成為可能。總之,這些數據表明,移碼肽陣列平臺可用於癌症新抗原篩選,選自篩選的反應性移碼肽可保護小鼠免受腫瘤攻擊,而非反應性移碼肽則不能。除了使用該平臺進行廣泛有效的癌症抗原篩選外,該平臺還可以擴展,並且可以在未來廣泛用於發現癌症亞型特異性新抗原和個性化的框架抗原。

 

自1890年,“癌症免疫治療之父”的 William Coley 在他的癌症患者身上發現癌症跟免疫關係之後,便打開了免疫研究的大門。被冠有癌症疫苗之稱的乙肝病毒疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗紅遍全球,這兩個疫苗雖然很有效,但其實嚴格來說應該算是抗病毒的疫苗,而不是真正意義上的癌症疫苗,只是因為這兩種病毒和癌症關係非常密切,所以被冠以癌症疫苗的稱謂。


第一個FDA批准的真正意義上的癌症疫苗是針對前列腺癌的“治療性疫苗”——Provenge,然而效果卻沒有想象那麼好,它的生產公司Dendreon也已宣佈破產。希望針對移碼肽陣列的研究可以繼續深入,早日研究出真正的“腫瘤疫苗”。

 

40年前,天花疫苗研製成功並全球推廣,將肆虐全球近千年的天花病毒成功消滅,拯救了千千萬萬的生命。希望在若干年後,這種勝利的喜悅能再次掛在人們臉上。讓我們懷著對科技的信心與對生命的敬畏,拭目以待這萬眾矚目的“腫瘤疫苗”。

 

參考文獻

1.Sahin, U. et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer

2.Jian Zhang et al.Using Frameshift Peptide Arrays for Cancer Neo-Antigens Screening

https://weiwenku.net/d/109690510