Nature:“失敗”的止痛片或可掀起免疫抗癌新篇章!

轉化醫學網2018-12-03 09:26:31

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作者:Michael,Zoe

導  讀

世事難料,十年河東,十年河西。有誰會想到當年被冠以“失敗”的止痛藥物,如今卻將掀開一場抗癌的新篇章。當年這種藥物的失敗導致獲得A輪融資的新型生物公司關門大吉,有誰會想到10年以後會被研究人員再次翻出來研究,並發現這種止痛藥物在腫瘤免疫中的奇特作用。近日,來自哈佛醫學院的Josef M. Penninger教授及其研究團隊發現一種2006年研究發現的止痛藥物,其作用機制可以有效控制T細胞的增殖,進而調節其在腫瘤免疫中的作用。該研究的最新進展發表於近日的《Nature》雜誌。



這次發現的這個免疫調節因子為BH4,即四氫生物蝶呤,他的發現可以追溯到十年以前,主要是在研究神經病理性疼痛和炎性疼痛的過程中發現的酶輔助因子,最初研究這種因子完全是由於其在單胺類神經遞質的產生和NO產生中的關鍵作用而研究,先前的研究發現當人體受到物理創傷後,BH4的合成分泌增加,進而誘導疼痛相關性炎性介質的產生,推動人體痛覺的產生。


為此,當時的Shane Cronin教授及其導師聯合開發了一種靶向該分子的鎮痛藥,但後來由於這種藥物在使用時會出現神經系統的副作用,導致該藥並沒有順利上市,且Shane Cronin教授的藥物公司也為此關門大吉。

 


此次,Josef M. Penninger教授及其研究團隊發現,BH4合成過程中主要的限速酶,即GTP環化水解酶1(GCH1)的失活以及抑制BH4合成中的sepiapterin還原酶會嚴重降低成熟小鼠和人體體內T細胞的增殖。活化的T細胞中BH4的產生與鐵代謝和線粒體的改變有關。


同時,研究人員發現,當降低BH4的合成時,人體或者動物體內T細胞介導的自身免疫和過敏性炎症會有所降低。但當研究人員利用GTP環化水解酶1過表達上調BH4因子時,其可通過增強CD4+T和CD8+T細胞的增殖,進而增強機體的抗腫瘤水平。

 


再次之外,研究人員還報告了一種有效的SPR拮抗劑,這種拮抗劑或可用於臨床抗癌治療,其研究數據顯示GCH1,SPR及其下游代謝產物BH4可作為T細胞生物學行為的關鍵調節因子,進而有效阻斷自身免疫疾病的發生或增強癌症患者的抗腫瘤免疫水平。

 


小編認為,以前“失敗”的藥物開發或許並不是真正意義上的失敗,或許其就當時的開發目的而言可能沒有意義,但其背後揭示的分子作用機制可能在日後對其他疾病的治療提供幫助。就像此次BH4因子的進一步開發一樣,上調BH4因子可以提高T細胞的成熟數量,降低BH4因子或可用於自身免疫疾病的治療。所以,任何事都有兩面性,其背後隱藏的機制或可揭開新領域的研究篇章。


參考文獻:

Clifford J. Woolf, Josef M. Penninger. The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer



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