鄧海騰課題組在《化學科學》發表研究論文報道新型多肽分子DCAF可以特異性阻斷抗體的攻擊

生物極客2019-02-18 11:19:57

2019年2月6日,清華大學生命科學學院鄧海騰課題組在《化學科學》(Chemical Science)雜誌在線發表題目為《開發用於特異性抗體阻斷的具有雙重功能的抗原肽-Fc-III偶聯分子》(Development of a Dual-Functional Conjugate of Antigenic Peptide and Fc-III Mimetics (DCAF) for Targeted Antibody Blocking)的研究論文。該研究設計併合成了一種可以靶向抑制抗體功能的DCAF分子,這些共軛分子可以緩解登革熱病毒感染中抗體依賴性增強效應和自身免疫疾病重症肌無力的症狀。

在該課題中,鄧海騰課題組首先通過結構模擬設計並使用自然化學合成(NCL)的方法合成了能夠靶向並雙重阻斷抗體IgG分子的多肽類化合物, Dual-functional Conjugate of Antigenic peptide and Fc-III Mimetics (DCAF) 。DCAF分子由三個部分組成:靶向結合抗體可變區的抗原肽、結合抗體Fc區域的Fc-III多肽、以及連接這兩段肽的長α螺旋。通過特定抗原肽的導向, DCAF分子中的Fc-III部分與抗體Fc區域結合,進一步抑制抗體與細胞表面的Fc受體或遊離於細胞間質中的補體蛋白結合,從而起到靶向性阻斷抗體的作用。本研究通過質譜(MS)、表面等離子共振(SPR)、分子篩(SEC)和酶聯免疫吸附(ELISA)等生化及生物物理技術手段證明DCAF分子可以同時結合IgG的Fab和Fc區,其與IgG的最大化學計量比為2:1;並且DCAF對於不同超可變區序列的的抗體具有選擇性。DCAF分子可有效降低登革熱病毒感染中抗體依賴性增強效應。並且在抗體誘導重症肌無力的大鼠動物模型中,DCAF分子可以抑制補體級聯反應、回覆乙酰膽鹼水平進而減輕肌無力的症狀。本研究從分子設計、化學合成、生化表徵一直到細胞及動物實驗,融合了多項研究技術,為發展有害抗體的抑制劑提供了新的研究方向。

清華大學生命科學學院鄧海騰教授和博士後助理研究員馮杉(現任西湖大學質譜平臺主管)為本文共同通訊作者,清華大學生命科學學院五年級博士研究生張麟為本文的第一作者。其他共同作者包括美國華盛頓大學David Baker研究組的沈浩、北京協和醫院中心研究實驗室的龔依伊和姜旭、清華大學醫學院程功課題組的龐曉靜以及美國聖母大學Xin Lu課題組的Sam Arroyo。該研究獲得了清華-蓋茨基金、國家重點研究與發展計劃、國家自然科學基金委和科技部的資助。


論文鏈接:https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/sc/c8sc05273e#!divAbstract


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